这也是甾体类药物能够持续演进的重要原因之一。
早期甾体药物更多聚焦于替代、增强或抑制体内天然激素作用；而今天，甾体骨架既可以作为核受体调节剂和分子影像探针，也正在作为靶向递送、偶联药物和新型分子设计中的功能模块被探索。
过去25年，甾体药物创新集中在哪些方向？
从2000年至2025年获批的甾体药物来看，甾体化学的临床应用主要沿着几个方向持续拓展。
首先，性别相关疾病与生殖健康仍是甾体药物重要的应用场景之一。 孕激素受体（PR）、雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）等核受体，是甾体药物设计的核心靶点。围绕这些靶点，近年获批的甾体类药物在受体选择性、给药方式、组织作用和安全性方面持续优化，覆盖避孕、绝经相关症状、子宫内膜异位症、乳腺癌、前列腺疾病和痤疮等多个适应症。
以乳腺癌治疗为例，fulvestrant是具有代表性的甾体类选择性雌激素受体降解剂（SERD）。它并不只是简单拮抗雌激素受体，而是通过阻断共激活因子结合，并促进ERα降解，从而干预ERα介导的信号通路。这一案例说明， 甾体骨架不仅可用于构建受体配体，也可通过结构设计影响受体构象和蛋白的后续命运。
另一个值得关注的例子是fluoroestradiol F 18。它以雌二醇为核心结构，在特定位点引入放射性同位素氟-18，用于PET成像，以辅助检测复发或转移性乳腺癌患者的ER阳性病灶。 这使甾体骨架不再只服务于治疗，也可以成为辅助评估靶点表达和支持治疗决策的重要工具。
▲Fulvestrant和fluoroestradiol F 18简介（图片来源：参考资料[1]）
第二，炎症相关疾病仍是甾体药物的重要阵地。糖皮质激素长期以来是抗炎治疗的代表性药物，但传统全身用药可能带来代谢紊乱、骨骼发育受影响、免疫抑制等不良反应。因此，新一代甾体抗炎药物的重要方向之一，是在保持抗炎活性的同时，尽可能改善安全性。
例如，ciclesonide和dexamethasone cipecilate体现了前药设计与局部活化策略；fluticasone furoate则通过提升受体亲和力、脂溶性和局部暴露等方式改善治疗窗口。Vamorolone则代表了另一种方向：通过结构修饰，旨在部分分离抗炎活性与传统糖皮质激素相关不良反应。
第三，神经系统疾病正在成为甾体药物创新的新兴方向。过去，人们对甾体药物的理解主要集中在内分泌和免疫调节，但神经活性甾体及其衍生物的临床进展正在改变这一认知。
例如，brexanolone和zuranolone用于治疗产后抑郁，ganaxolone则用于CDKL5缺乏障碍相关癫痫发作。这些药物显示， 甾体分子可通过GABAA受体正向变构调节等机制影响神经兴奋性。综述也特别指出，神经甾体及其合成衍生物近年来呈现出加速临床转化趋势。
总体来看，过去25年的获批药物说明，甾体药物并没有停留在传统激素治疗时代。它们正在从“受体激动或拮抗”走向更复杂的功能调控，从单一治疗作用走向诊断、递送和新型分子模式的多元应用。
从传统小分子到新型分子模式：甾体骨架正在被重新定义
如果说早期甾体药物的核心问题是“如何调节激素受体”，那么今天的甾体化学正在面对一个更加开放的问题： 如何利用甾体骨架的结构特征和生物学关联，构建具有全新功能的药物分子？
这也是当前甾体化学值得关注的趋势之一。
一方面，许多经典甾体激素受体，如ER、AR、PR、糖皮质激素受体（GR）和MR，本身就是重要药物靶点；此外，部分甾体衍生物还可作用于GABAA受体、FXR等其他靶点。 通过对甾体骨架进行精细修饰，研究者可以改变分子与受体的结合模式，在特定靶点上实现激动、拮抗、受体降解或功能分离等不同药理结果。
Fulvestrant就是这一思路的代表。它说明甾体分子可以不只是“占据受体”，还可以改变受体命运。通过在甾体骨架上引入较长的疏水侧链，fulvestrant能够影响ERα构象并诱导受体降解，也使甾体骨架成为构建受体降解剂的一类重要结构基础。
另一方面， 甾体骨架也可以作为新型分子模式中的功能模块。综述提到，甾体结构具有较高脂溶性，并且体内存在甾体相关转运机制，因此甾体可与其他药物偶联，作为脂溶性调节单元或转运载体，用于调节理化性质或实现靶向转运。
这为甾体化学打开了更广阔的想象空间。
图片来源：123RF
这些方向共同说明，甾体化学正在从传统小分子药物设计，走向更复杂的“结构平台化”应用。
正因为如此，未来甾体化学的研发重点不只是发现一个新的受体配体，而是能否围绕复杂结构修饰、选择性控制、代谢优化、机制验证和可放大合成，建立系统化的研发能力。
经典骨架背后的高门槛：甾体药物研发为什么难？
甾体骨架的优势，也伴随着明显的研发难度。
首先，甾体分子通常具有刚性稠环骨架和多个连续手性中心。 要在特定位点实现区域选择性和立体选择性的氧化、还原、取代、侧链引入或构型调整，往往需要高度定制化的路线设计。一个看似微小的取代基变化，可能显著改变受体亲和力、选择性、代谢稳定性和安全性。
第三， 从早期发现到工艺放大并不容易。甾体类分子的早期研究常常需要快速获得大量结构多样的类似物，用于构效关系探索；而进入候选分子优化和后续开发阶段后，又需要关键杂质与代谢物的制备及结构确证、同位素标记、立体化学表征与绝对构型确证、工艺开发和规模化交付等能力支持。
对于甾体类分子而言，“能合成”只是第一步。 具有转化价值的甾体化学平台，需要同时具备复杂结构构建、区域与立体选择性控制、路线优化、放大研究和跨技术平台协同能力。
面向复杂甾体分子创新，药明康德提供系统化化学赋能
甾体类分子在内分泌、肿瘤学及新型偶联药物等领域得到广泛应用，药明康德研发化学服务部（Research Chemistry Services，RCS）构建了覆盖发现、优化到工艺开发与规模化生产的甾体化学综合技术平台。依托超过15年的甾体化学研究经验以及100余名专职科学家团队，RCS已累计合成1万余种甾体化合物，在复杂多手性中心构建与结构精准修饰方面形成了深厚技术积累。平台建立了20余种甾体手性中心构建方法，并配套丰富的甾体起始原料与定制化路线设计能力，可高效支持从Hit-to-Lead、新结构开发到聚焦化合物库构建等早期研究需求。
针对甾体分子结构刚性强、区域与立体选择性要求高的特点，RCS能够通过路线开发、杂质与代谢物合成、同位素标记及绝对构型解析等能力，实现候选分子的系统性研究与优化。同时，平台支持毫克级至公斤级的交付能力，并通过早期工艺开发与放大研究缩短开发周期。已有案例显示，通过优化合成路径可实现反应步骤减少83%、项目周期缩短63%，显著提升研发效率。
此外，RCS将甾体化学与创新治疗模式开发深度结合，可支持基于甾体骨架的抗体偶联药物（ADC）、靶向蛋白降解剂、前药及氮芥类分子设计与合成，并与分析服务、反应条件筛选、重结晶平台、流动化学、光氧化还原及电化学等技术协同运行，实现从分子创新到可放大制造的无缝衔接。通过整合长期经验、模块化技术体系与跨平台能力，甾体化学平台能够为客户提供稳定、高效且可扩展的化学赋能，助力复杂甾体及新型偶联分子的研发与转化。
经典骨架的新周期
过去25年获批甾体药物的演进说明，甾体化学并不是一个已经完成使命的传统领域。相反，随着受体药理学、结构生物学、合成方法学、分子影像和新型偶联技术的发展，甾体骨架正在以更多方式参与新药创新。
未来，甾体药物研发的关键，可能不只是找到一个新的甾体类似物，而是如何在复杂结构修饰、受体选择性、代谢稳定性、组织作用、分子模式创新和可放大制造之间取得平衡。
对于药物研发企业而言，这需要的不仅是单一反应能力，而是贯穿发现、优化、验证、工艺开发与交付的系统化化学平台。
作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德将持续通过独特的“CRDMO”业务模式，助力更多合作伙伴，为全球病患带来突破性创新疗法。
参考资料：
[1] Zhu et al., (2026). Approved Steroidal Drugs (2000−2025): A Medicinal Chemistry
Perspective. J. Med. Chem., https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03005
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